在2024年12月18日，复旦大学上海医学院的蔡国响教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》（IF=295）上发表了题为“myCAF-derived exosomal PWAR6 accelerates CRC liver metastasis via altering glutamine availability and NK cell function in the tumor microenvironment”的研究论文。该研究揭示了衍生自肌成纤维细胞（myCAFs）的外泌体LncRNA PWAR6在调节肿瘤微环境（TME）中谷氨酰胺的可用性方面的重要作用，从而加速结直肠癌（CRC）向肝脏的转移。

研究结果表明，靶向抑制PWAR6并结合成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）的治疗显著减少了肝转移，这为临床管理提供了良好的治疗潜力。汉恒生物为该研究提供了三个过表达质粒HA-ubiquitin、Myc-NRF2和Flag-Keap1。

1. myCAFs增强CRC细胞的干细胞性并促进迁移

作者通过分析GSE166555和GSE178318单细胞测序数据，发现肝转移的CRC患者群体中CAFs的比例较高，尤其是myCAFs的表达显著增加。建立的myCAF评分系统显示，高评分患者多为III期和IV期，而低评分患者多为I期和II期。此外，Kaplan-Meier分析表明，myCAF评分升高与CRC患者的预后不良显著相关。

2. myCAF衍生的外泌体PWAR6促进CRC的干性和转移

外泌体被认为是myCAFs与TME其他成分之间的通信载体。实验结果表明，myCAFs衍生的外泌体能显著增强CRC细胞的干性和迁移能力。研究发现，LncRNA PWAR6在myCAF-Exo中显著上调，且其表达与CRC的转移密切相关。

3. exo-PWAR6在CRC患者中的表达及其临床意义

使用68Ga-FAPI正电子发射断层扫描技术，研究发现PWAR6在高中SUVmax值患者的组织样本中表达明显升高。分析还显示，CRLM患者的PWAR6表达水平最高，与不良的临床病理特征相关。通过分析I-IV期CRC患者的组织，也发现PWAR6的高表达是预后的独立预测因子。

4. myCAF来源的exo-PWAR6通过上调SLC38A2增强CRC细胞的谷氨酰胺摄取

通过代谢组学分析，发现myCAFs与正常成纤维细胞之间的谷氨酰胺代谢存在显著差异。进一步研究表明，PWAR6的表达上调了SLC38A2，促进CRC细胞对谷氨酰胺的摄取。

5. PWAR6阻断NRF2泛素化和降解

研究揭示PWAR6通过与NRF2结合，抑制其与Keap1的相互作用，从而调节NRF2的稳定性，并间接增强CRC细胞的迁移和干性。

6. NRF2通过转录调节SLC38A2促进CRC细胞对谷氨酰胺的摄取

经过实验验证，发现NRF2作为转录因子调控SLC38A2的表达，与PWAR6形成正相关，进一步支持了PWAR6在CRC中的作用。

7. PWAR6介导的NK细胞谷氨酰胺缺乏促进肿瘤免疫逃逸

研究发现，PWAR6能够通过调节谷氨酰胺的可用性，影响NK细胞的功能，促进肿瘤的免疫逃逸。

8. PWAR6是CRC的潜在治疗靶点

基于PWAR6在CRC中的关键作用，作者评估了其作为治疗靶点的潜力。研究发现，靶向PWAR6的抑制剂在小鼠模型中显著减轻了肿瘤负担，且结合FAPI的治疗更为显著。

综上所述，本研究揭示了myCAF来源的外泌体PWAR6在CRC中的重要作用及其机制，并提出PWAR6作为潜在治疗靶点的价值，为未来的癌症治疗提供了理论支持。更加坚定我们信念——人生就是博-尊龙凯时。